Czas czytania:9 Minut, 59 Sekund

Ostatnia aktualizacja 28 września 2022

 

Diazoksyd

Wskazanie

Uporczywa hipoglikemia hiperinsulinemiczna w okresie niemowlęcym

ICD-11

5A45

Kody ATC

 

INN

Diazoksyd

Rodzaj leku

Środek chemiczny

Typ listy

Uzupełniająca

Formulacje

Doustnie > Płyn: 50 mg na mL

Doustnie > Stałe: 50 mg

Płeć

Wszystkie

Wiek

Dzieci (od 1 miesiąca do 12 lat)

Ograniczenie wiekowe

 

Ograniczenie masy

 

Alternatywy terapeutyczne

Zalecenie dotyczy tego konkretnego leku

Informacje o patentach

Patenty wygasły w większości jurysdykcji

 

Zalecenie komitetu ekspertów

Komitet zalecił dodanie diazoksydu do listy uzupełniającej EML (lista leków podstawowych) c w celu leczenia hipoglikemii wtórnej do przedłużającej się hiperinsulinizmu (HI), w oparciu o dowody na korzystną skuteczność i tolerancję oraz biorąc pod uwagę poważne konsekwencje tego stanu u nieleczonych dzieci.   Komitet zwrócił uwagę na zmienną globalną dostępność i niezawodność dostaw diazoksydu i uznał, że włączenie diazoksydu do EML (lista leków podstawowych) c mogłoby ułatwić bardziej niezawodny dostęp.

Tło

We wniosku zwrócono się o włączenie diazoksydu do EML (lista leków podstawowych) c w celu leczenia hipoglikemii wtórnej do przedłużającej się hiperinsulinizmu (HI). Włączenie diazoksydu do EML (lista leków podstawowych) c dla tego wskazania nie było wcześniej rozważane.

Znaczenie dla zdrowia publicznego

Zaburzenia wrodzonego hiperinsulinizmu (HI) są grupą zaburzeń charakteryzujących się niewłaściwie utrzymującym się wydzielaniem insuliny w kontekście niskiego stężenia glukozy we krwi. Stan ten może być przemijający lub trwały. Jest on odpowiedzialny za trwałe uszkodzenia neurologiczne u noworodków i niemowląt. Częstość występowania wrodzonej hipoglikemii szacuje się na 1 na 50 000 żywych urodzeń, przy czym w populacjach o wysokim odsetku związków pokrewieństwa częstość ta jest znacznie wyższa (do 1 na 2500) (1). Nawracające epizody hipoglikemii wywołane przez HI zwiększają ryzyko wystąpienia drgawek, uszkodzenia mózgu i niepełnosprawności intelektualnej.  Postępowanie w przypadku hipoglikemii ma kluczowe znaczenie dla zapobiegania i zmniejszania ryzyka wystąpienia tych poważnych następstw (2). Uszkodzenia neurologiczne występują nawet u 50% dzieci z wczesnym początkiem HI.  Uszkodzenia neurorozwojowe obserwuje się w przemijających, trwałych, łagodnych i ciężkich postaciach HI, co podkreśla potrzebę szybkiej diagnozy i szybkiego postępowania (3-6). Diazoksyd jest wskazany w przypadku hipoglikemii, która jest wtórna do przemijającego i przedłużającego się nieprawidłowego wydzielania insuliny oraz jako lek pierwszego rzutu u pacjentów z trwałą HI, u których samo postępowanie dietetyczne nie zapobiega odpowiednio hipoglikemii.

Korzyści

We wniosku nie zidentyfikowano randomizowanych badań kontrolowanych z udziałem diazoksydu. W opisach serii przypadków z Chin (7), Niemiec (5), Turcji (8, 9), Tajlandii (10) i Wielkiej Brytanii (11) odnotowano odpowiedź kliniczną na leczenie diazoksydem w zakresie od 40% do 74% w dawkach do 20 mg/kg/dobę.  Działanie diazoksydu zależy od genetycznej przyczyny hiperinsulinizmu. Większość przypadków trwałego wrodzonego HI o początku noworodkowym jest spowodowana defektami genów kanałów KATP komórek beta trzustki, a diazoksyd jest nieskuteczny u tych pacjentów (12).

Szkody

Całkowita liczba pacjentów, którzy do tej pory otrzymali diazoksyd, nie została oszacowana. Szacuje się, że dziesiątki tysięcy pacjentów otrzymało diazoksyd od 1964 roku. We wniosku podsumowano dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania diazoksydu pochodzące z badań kohortowych i opisów przypadków (5, 7, 13-24).  Lek jest zwykle dobrze tolerowany. Działania niepożądane obejmują zatrzymanie wody w organizmie i hiponatremię na początku leczenia oraz nadmierne owłosienie (zwłaszcza na plecach i kończynach), które jest odwracalne po przerwaniu leczenia. Rzadziej zgłaszane działania niepożądane obejmują wysypkę, małopłytkowość, neutropenię, niewydolność serca, pozapiramidowe działania niepożądane i hipoglikemię paradoksalną. Działania niepożądane mogą być związane z dawką i są zwykle odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. U wcześniaków zgłaszano niewydolność serca wtórną do zatrzymania wody w organizmie, związaną z ponownym otwarciem przewodu tętniczego. Zaleca się ostrożne stosowanie diazoksydu u tych pacjentów (13). Żywności i Leków oraz Zdrowia Kanady u noworodków i niemowląt leczonych diazoksydem zgłaszano występowanie nadciśnienia płucnego. We wniosku zauważono, że ogólnie jakość danych dotyczących bezpieczeństwa jest słaba, ponieważ pochodzą one z małych serii pacjentów i opisów przypadków. Nie są dostępne randomizowane badania kontrolowane. Dane dotyczące zdarzeń niepożądanych nie były systematycznie gromadzone w badaniach kohortowych. Prawdopodobieństwo, że zdarzenia niepożądane były związane z diazoksydem, nie zostało ocenione w żadnym z badań kohortowych ani w opisach przypadków.

Dodatkowe dowody

W retrospektywnym badaniu kohortowym obejmującym 295 pacjentów badano częstość występowania zdarzeń niepożądanych u dzieci z wrodzoną HI leczonych diazoksydem (25). U 2,4% dzieci po rozpoczęciu leczenia diazoksydem rozwinęło się nadciśnienie płucne (u większości z nich występowały dodatkowe czynniki ryzyka, takie jak wcześniactwo, strukturalna choroba serca i niewydolność oddechowa). Ponadto u 15,6% wystąpiła neutropenia, u 4,7% trombocytopenia, a u 5% hiperurykemia. Autorzy doszli do wniosku, że badania przesiewowe w kierunku neutropenii, małopłytkowości i hiperurykemii u pacjentów leczonych diazoksydem mogą mieć znaczenie ze względu na stosunkowo dużą częstość występowania tych zdarzeń.

Koszt / efektywność kosztowa

We wniosku nie przedstawiono informacji dotyczących kosztu i opłacalności stosowania diazoksydu. Wstępne wyniki międzynarodowego badania endokrynologów dziecięcych przeprowadzonego w 2018 r. przez Congenital Hyperinsulinism International w celu oceny dostępności i zapotrzebowania na diazoksyd podały, że 53% respondentów zgodziło się, że koszt dla pacjenta był przeszkodą w dostępie do diazoksydu.

Wytyczne WHO

      W podręczniku WHO Pocket book of Hospital Care for Children z 2013 r. (26) uznano znaczenie hipoglikemii i konieczność jej leczenia jako stanu nagłego w celu zapobiegania następstwom neurologicznym. Skupiono się w nim na najczęstszych przyczynach hipoglikemii i nie uwzględniono HI ani nie sformułowano zaleceń dotyczących leczenia diazoksydem.Wytyczne praktyki klinicznej dotyczące wrodzonej HI opracowane przez Japońskie Towarzystwo Endokrynologii Dziecięcej i Japońskie Towarzystwo Chirurgów Dziecięcych (12) zawierają następujące zalecenia dotyczące leczenia pierwszego rzutu w przypadku wrodzonej HI: -Utrzymywaniekrwi powyżej wartości docelowych za pomocą ciągłego wlewu glukozy. [Poziom zalecenia 1, poziom dowodów A]. Poskutecznym utrzymaniu stężenia glukozy we krwi za pomocą ciągłego wlewu glukozy należy podjąć próbę wsparcia żywieniowego za pomocą częstego karmienia, karmienia ciągłego, skrobi kukurydzianej (po dziewięciu miesiącach) lub preparatu do leczenia chorób związanych z magazynowaniem glikogenu [Poziom zalecenia 1, poziom dowodu A]. -Gdykrwi nie jest utrzymywane za pomocą ciągłego wlewu glukozy lub gdy trudno jest odstawić wlew glukozy na dłuższy czas, należy podjąć próbę 5-dniowego podawania doustnego diazoksydu, w 2-3 dawkach podzielonych, w dawce 5-15 mg/kg/dobę, chyba że przeciwwskazaniem jest niewydolność serca lub nadciśnienie płucne [Poziom zaleceń 1, poziom dowodów A]. -Gdydiazoksyd jest skuteczny w stabilizacji stężenia glukozy we krwi, należy odstawić dożylny wlew glukozy i podjąć próbę przejścia na wsparcie żywieniowe (częste karmienie, karmienie ciągłe lub preparat skrobi kukurydzianej w przypadku chorób związanych z magazynowaniem glikogenu). [Poziom zalecenia 1, poziom dowodu A]. W trakcieprzyjmowania diazoksydu pacjent powinien prowadzić samokontrolę stężenia glukozy w celu wykrycia epizodów hipoglikemii. Ponadto należy przeprowadzić pełną morfologię krwi (CBC), badania chemiczne krwi oraz badanie fizykalne w celu wykrycia częstych działań niepożądanych, takich jak nadmierne owłosienie, tachykardia lub obrzęki. [Poziom zalecenia 1, poziom dowodu B]. W przypadkunieosiągnięcia euglikemii za pomocą leczenia pierwszego rzutu i braku możliwości odstawienia ciągłego wlewu glukozy, należy rozpocząć leczenie drugiego rz [Poziom zaleceń 1, poziom dowodów A].

Dostępność

Globalna dostępność, chociaż niezawodna dostawa i zatwierdzenie regulacyjne diazoksydu jest zmienne.

Inne względy

Uwagi dotyczące wniosków otrzymano z Wydziału Zarządzania Chorobami Niezakaźnymi, Niepełnosprawnością, Przemocą i Zapobieganiem Urazom WHO. Jednostka techniczna poinformowała, że popiera dodanie diazoksydu do uzupełniającego wykazu EML (lista leków podstawowych) c, stwierdzając, że wrodzony hiperinsulinizm jest rzadkim, ale poważnym schorzeniem wymagającym specjalistycznej oceny i opieki oraz że włączenie diazoksydu do EML (lista leków podstawowych) c mogłoby ułatwić dostęp do tego leku w krajach, w których jest on obecnie niedostępny.

Referencje

                                                                                                                                                                                                                1.Arnoux JB, Verkarre V, Saint-Martin C, Montravers F, Brassier A, Valayannopoulos V et al. Congenital hyperinsulinism: current trends in diagnosis and therapy. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:63. 2.Hussain K, Blankenstein O, De Lonlay P, Christesen HT. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia: biochemical basis and the importance of maintaining normoglycaemia during management. Arch Dis Child. 2007;92(7):568-70. 3.Avatapalle HB, Banerjee I, Shah S, Pryce M, Nicholson J, Rigby L et al. Abnormal Neurodevelopmental Outcomes are Common in Children with Transient Congenital Hyperinsulinism. Front Endocrinol (Lausanne). 2013;4:60. 4.Ludwig A, Ziegenhorn K, Empting S, Meissner T, Marquard J, Holl R et al. Glucose metabolism and neurological outcome in congenital hyperinsulinism. Semin Pediatr Surg. 2011;20(1):45-9. 5.Meissner T, Wendel U, Burgard P, Schaetzle S, Mayatepek E. Long-term follow-up of 114 patients with congenital hyperinsulinism. Eur J Endocrinol. 2003;149(1):43-51. 6.Menni F, de Lonlay P, Sevin C, Touati G, Peigne C, Barbier V et al. Neurologic outcomes of 90 neonates and infants with persistent hyperinsulinemic hypoglycemia. Pediatrics. 2001;107(3):476-9. 7.Gong C, Huang S, Su C, Qi Z, Liu F, Wu D et al. Congenital hyperinsulinism in Chinese patients 5-yr treatment outcome of 95 clinical cases with genetic analysis of 55 cases. Pediatr Diabetes. 2016;17(3):227-34. 8.Guven A, Cebeci AN, Ellard S, Flanagan SE. Clinical and Genetic Characteristics, Management and Long-Term Follow-Up of Turkish Patients with Congenital Hyperinsulinism. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2016;8(2):197-204. 9.Demirbilek H, Arya VB, Ozbek MN, Akinci A, Dogan M, Demirel F et al. Clinical characteristics and phenotype-genotype analysis in Turkish patients with congenital hyperinsulinism; predominance of recessive KATP channel mutations. Eur J Endocrinol. 2014;170(6):885-92. 10.Sawathiparnich P, Likitmaskul S, Angsusingha K, Nimkarn S, Chaichanwatanakul K, Laohapansang M et al. Persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy: experience at Siriraj Hospital J Med Assoc Thai. 2002;85 Suppl 2:S506-12. 11.Banerjee I, Skae M, Flanagan SE, Rigby L, Patel L, Didi M et al. The contribution of rapid KATP channel gene mutation analysis to the clinical management of children with congenital hyperinsulinism. Eur J Endocrinol. 2011;164(5):733-40. 12.Yorifuji T, Horikawa R, Hasegawa T, Adachi M, Soneda S, Minagawa M et al. Clinical practice guidelines for congenital hyperinsulinism. Clin Paediatr Endocrinol. 2017;26(3):127-52. 13.Yoshida K, Kawai M, Marumo C, Kanazawa H, Matsukura T, Kusuda S et al. High prevalence of severe circulatory complications with diazoxide in premature infants Neonatology. 2014;105(3):166-71. 14.Hu S, Xu Z, Yan J, Liu M, Sun B, Li W et al. The treatment effect of diazoxide on 44 patients with congenital hyperinsulinism. J Pediatr Endocrinol Metab. 2012;25(11–12):1119–22. 15.Touati G, Poggi-Travert F, Ogier de Baulny H, Rahier J, Brunelle F, Nihoul-Fekete C et al. Long-term treatment of persistent hyperinsulinaemic hypoglycaemia of infancy with diazoxide: a retrospective review of 77 cases and analysis of efficacy-predicting criteria. Eur J Pediatr. 1998;157(8):628-33. 16.Abu-Osba YK, Manasra KB, Mathew PM. Complications of diazoxide treatment in persistent neonatal hyperinsulinism. Arch Dis Child. 1989;64(10):1496–500. 17.Goode PN, Farndon JR, Anderson J, Johnston ID, Morte JA. Diazoxide in the management of patients with insulinoma. World J Surg. 1986;10(4):586-92. 18.Silvani P, Camporesi A, Mandelli A, Wolfler A, Salvo I. A case of severe diazoxide toxicity Paediatr Anaesth. 2004;14(7):607-9. 19.Parker JJ, Allen DB. Hypertrophic cardiomyopathy after prolonged diazoxide therapy for hyperinsulinemic hypoglycemia. J Pediatr. 1991;118(6):906-9. 20.Combs JT, Grunt JA, Brandt IK. Hematologic reactions to diazoxide. Pediatrics. 1967;40(1):90-2. 21.McGraw ME, Price DA Complications of diazoxide in the treatment of nesidioblastosis. Arch Dis Child. 1985;60(1):62-4. 22.Ponmani C, Gannon H, Hussain K, Senniappan S. Paradoxical hypoglycaemia associated with diazoxide therapy for hyperinsulinaemic hypoglycaemia Horm Res Paediatr. 2013;80(2):129-33. 23.Darendeliler F, Bundak R, Bas F, Saka N, Gunoz H. Long-term diazoxide treatment in persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy: a patient report. J Pediatr Endocrinol Metab. 1997;10(1):79-81. 24.Tas E, Mahmood B, Garibaldi L, Sperling M. Liver injury may increase the risk of diazoxide toxicity: a case report. Eur J Pediatr. 2015;174(3):403-6. 25.Herrera A, Vajravelu ME, Givler S, Mitteer L, Avitabile CM, Lord K et al. Prevalence of Adverse Events in Children With Congenital Hyperinsulinism Treated With Diazoxide. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(12):4365–72. 26.Pocket book of hospital care for children: wytyczne dotyczące postępowania w przypadku powszechnych chorób przy ograniczonych zasobach. Genewa: Światowa Organizacja Zdrowia; 2013. Dostępne na stronie https://www.who.int/maternal_child_adolescent/documents/9241546700/en/, dostęp 30 października 2019 r.

 

 

O Autorze

Szczęśliwy
Szczęśliwy
0
Smutny
Smutny
0
Ożywiony
Ożywiony
0
Senny
Senny
0
Zły
Zły
0
Cud
Cud
0
Oceń
portal medyczny Poprzednia Glukagon
portal medyczny Następna Ściereczka do rąk na bazie alkoholu
Home
Konto
Zakupy
Szukaj